+
Nota s; Editor & apos: La narración y subtítulos en el vídeo están en Inglés. Para otros subtítulos en 13 idiomas, ver el video en el sitio web de la Organización Mundial de la Salud. La inhibición de la angiotensina neprilisina frente enalapril en la insuficiencia cardíaca John J. V. McMurray, M. D. Milton Packer, M. D. S. Akshay Desai, M. D. M. P.H. Jianjian Gong, Ph. D. Martin P. Lefkowitz, M. D. Adel R. Rizkala, Doctor en Farmacia. Jean L. Rouleau, M. D. Victor C. Shi, M. D. Scott D. Solomon, M. D. Karl Swedberg, Doctor Ph. D. y Michael R. Zile, M. D. para los investigadores PARADIGMA-HF y comités * N Engl J Med 2014; 371: 11 de septiembre de 993 hasta 1004, 2014 DOI: 10.1056 / NEJMoa1409077 Comentarios abiertas hasta el 17 de septiembre de, 2014 Fondo Se comparó la LCZ696 inhibidor del receptor de la angiotensina-neprilisina con enalapril en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. En estudios previos, enalapril mejoró la supervivencia en estos pacientes. métodos En este ensayo doble ciego, se asignó aleatoriamente a 8442 pacientes con clase II, III, o la insuficiencia cardíaca IV y fracción de eyección del 40% o menos para recibir ya sea LCZ696 (a una dosis de 200 mg dos veces al día) o enalapril (a una dosis de 10 mg dos veces al día), además de la terapia recomendada. El resultado primario fue un compuesto de muerte por causas cardiovasculares o la hospitalización por insuficiencia cardiaca, pero el ensayo fue diseñado para detectar una diferencia en las tasas de muerte por causas cardiovasculares. resultados El ensayo se interrumpió de forma anticipada, de acuerdo con reglas preestablecidas, después de una mediana de seguimiento de 27 meses, debido a que el límite de un beneficio abrumador con LCZ696 había sido cruzada. En el momento del cierre del estudio, el resultado primario se había producido en 914 pacientes (21,8%) en el grupo LCZ696 y 1117 pacientes (26,5%) en el grupo de enalapril (razón de riesgo en el grupo LCZ696, 0,80; 95% intervalo de confianza [IC ], 0,73-0,87; P & lt; 0,001). Un total de 711 pacientes (17,0%) LCZ696 recibir y 835 pacientes (19,8%) que recibieron enalapril murió (razón de riesgo de muerte por cualquier causa, 0,84; IC del 95%, 0,76 a la 0,93; P & lt; 0,001); De estos pacientes, 558 (13,3%) y 693 (16,5%), respectivamente, murieron por causas cardiovasculares (hazard ratio, 0,80; IC del 95%, 0,71 a la 0,89; P & lt; 0,001). En comparación con enalapril, LCZ696 también reduce el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca en un 21% (P & lt; 0,001) y la disminución de los síntomas y las limitaciones físicas de la insuficiencia cardíaca (P = 0,001). El grupo LCZ696 tenía una mayor proporción de pacientes con hipotensión y angioedema no graves pero inferiores proporciones con insuficiencia renal, hiperpotasemia y la tos que el grupo de enalapril. conclusiones LCZ696 fue superior al enalapril en la reducción de los riesgos de muerte y de hospitalización por insuficiencia cardiaca. (Financiado por Novartis;. PARADIGMA-HF número ClinicalTrials. gov, NCT01035255) TOME RÁPIDA DE VIDEO RESUMEN PARADIGMA-HF & # x2014; Un resumen conciso Los inhibidores de la angiotensina convertidora de angiotensina (ECA) han sido la piedra angular del tratamiento para la insuficiencia cardiaca y una fracción de eyección reducida durante casi 25 años, ya que se demostró enalapril para reducir el riesgo de muerte en los dos ensayos. 1,2 El tratamiento a largo plazo con enalapril redujo el riesgo relativo de muerte en un 16% entre los pacientes con síntomas leves a moderados. 2 El efecto de los bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB) sobre la mortalidad ha sido inconsistente, 3,4 y, por tanto, estos fármacos se recomiendan sobre todo para los pacientes que tienen efectos secundarios inaceptables (tos principalmente) mientras reciben inhibidores de la ECA. Estudios posteriores demostraron que el uso de beta-bloqueantes y antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, cuando se añade a inhibidores de la ECA, dio lugar a disminuciones incrementales en el riesgo de muerte del 30 al 35% y 22-30%, respectivamente. 5-9 Neprilisina, una endopeptidasa neutral, degrada varios péptidos vasoactivos endógenos, incluyendo péptidos natriuréticos, la bradiquinina, y adrenomedulina. 10-12 La inhibición de la neprilisina aumenta los niveles de estas sustancias, en la lucha contra la sobreactivación neurohormonal que contribuye a la vasoconstricción, la retención de sodio, y la remodelación de mala adaptación. 13,14 inhibición combinada del sistema renina-angiotensina y neprilisina tuvo efectos que eran superiores a los de cualquiera de los enfoques solo en estudios experimentales, 15,16 pero en los ensayos clínicos, la inhibición combinada de ACE y neprilisina se asoció con angioedema grave. 17,18 LCZ696, que consiste en el inhibidor de sacubitril neprilisina (AHU377) y el valsartán ARB, fue diseñado para minimizar el riesgo de angioedema grave. 19,20 En pequeños ensayos con pacientes que tenían hipertensión o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, LCZ696 tenían efectos hemodinámicos y neurohormonales que eran mayores que las de un ARA solo. 21,22 Hemos examinado si los efectos a largo plazo de LCZ696 sobre la morbilidad y la mortalidad fueron superiores a los de la inhibición de la ECA con enalapril en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y una fracción de eyección reducida. métodos estudio de Supervisión El comité ejecutivo diseñó y supervisó la realización del análisis de los datos de prueba y en colaboración con el patrocinador, Novartis. El ensayo fue revisada por un comité de datos y de control de seguridad independiente. Los datos fueron recogidos, gestionados y analizados por el promotor con arreglo a un plan de análisis estadístico predefinido, y los análisis fueron replicados por un estadístico independiente académica. El primer borrador del manuscrito fue preparado por los dos primeros autores, quienes tuvieron acceso sin restricciones a los datos, y fue revisado y editado por todos los autores. Todos los autores tomaron la decisión de enviar el manuscrito para su publicación y asumir la responsabilidad de la exactitud e integridad de los análisis. Diseño del estudio El diseño del estudio se ha informado anteriormente. 23,24 El protocolo del ensayo y el plan de análisis estadístico (incluido en el anexo complementario) están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM. org. El ensayo fue aprobado por el comité de ética en cada centro de estudio. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. El estudio consistió en tres fases: el periodo de selección; un encuentro simple ciego período durante el cual todos los pacientes recibieron enalapril, que fue seguido por un periodo de rodaje simple ciego durante el cual todos los pacientes recibieron LCZ696, para asegurar un perfil de efectos secundarios aceptable de los fármacos del estudio a dosis diana; y el tratamiento doble ciego en los dos grupos de estudio. Los pacientes del estudio Los requisitos de elegibilidad en el cribado incluyen una edad de al menos 18 años, la New York Heart Association (NYHA) clase II, III o IV síntomas, y una fracción de eyección del 40% o menos (que fue cambiado a un 35% o menos en una enmienda con el protocolo el 15 de diciembre de 2010). Los pacientes debían tener un péptido natriurético tipo B en plasma (BNP) nivel de al menos 150 pg por mililitro (o un N-terminal pro-BNP [NT-proBNP] nivel ≥600 pg por mililitro) o, si hubieran sido hospitalizados por insuficiencia cardiaca en los 12 meses anteriores, un BNP de al menos 100 pg por mililitro (o un NT-proBNP ≥400 pg por mililitro). Los pacientes que toman cualquier dosis de un inhibidor de la ECA o ARA fueron considerados para la participación, pero por lo menos 4 semanas antes de la detección, los pacientes estaban obligados a tomar una dosis estable de un betabloqueante y un inhibidor de la ECA (o BRA) equivalente a por lo menos 10 mg de enalapril diaria. 23 Los criterios de exclusión incluyeron hipotensión sintomática, una presión arterial sistólica inferior a 100 mmHg en el cribado o 95 mm Hg en la aleatorización, una tasa estimada de filtración glomerular (EGFR) inferior a 30 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal en el cribado o en la aleatorización o una disminución de la eGFR de más de 25% (que fue modificado a 35%) entre el cribado y la aleatorización, un nivel de potasio en suero de más de 5,2 mmol por litro en el cribado (o por encima de 5,4 mmol por litro en la aleatorización), o antecedentes de angioedema o secundarios inaceptables efectos durante la recepción de los inhibidores de la ECA o ARA II. Procedimientos del estudio Los pacientes elegibles fueron cambiados desde el inhibidor de la ECA o ARA que habían estado recibiendo al tratamiento simple ciego con enalapril (a una dosis de 10 mg dos veces al día) durante 2 semanas. Si no se produjeron efectos secundarios inaceptables, este régimen fue seguido por tratamiento simple ciego con LCZ696 para un adicional de 4 a 6 semanas (inicialmente a una dosis de 100 mg dos veces al día, que se aumentó a 200 mg dos veces al día). (El componente ARB de la dosis de 200 mg de LCZ696 es equivalente a 160 mg de valsartán). Durante este periodo de rodaje, para reducir al mínimo el riesgo de angioedema causado por la ACE y la inhibición neprilisina superpuestas, enalapril fue retenido un día antes de la iniciación del tratamiento con LCZ696, y LCZ696 fue retenido un día antes de la aleatorización. Los pacientes que no tenían efectos secundarios inaceptables de las dosis diana de los dos medicamentos del estudio fueron asignados al azar en una relación 1: 1 para el tratamiento de doble ciego, ya sea con enalapril (a una dosis de 10 mg dos veces al día) o LCZ696 (a una dosis de 200 mg dos veces al día) con el uso de un sistema de aleatorización computarizado que involucra grupo de estudio asignado ocultas. Los pacientes fueron evaluados cada 2 a 8 semanas durante los primeros 4 meses de tratamiento doble ciego y cada 4 meses a partir de entonces. La dosis del fármaco del estudio podría reducirse en pacientes que tenían efectos secundarios inaceptables a dosis diana. Resultados del estudio El resultado primario fue un compuesto de muerte por causas cardiovasculares o una primera hospitalización por insuficiencia cardiaca. Los resultados secundarios fueron el tiempo hasta la muerte por cualquier causa, el cambio desde el inicio hasta 8 meses en la puntuación clínica resumida en el Cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ) 25 (en una escala de 0 a 100, con una puntuación más alta que indica un menor número de síntomas y limitaciones físicas asociadas con la insuficiencia cardíaca), el tiempo para una nueva aparición de la fibrilación auricular, y el tiempo a la primera aparición de un deterioro de la función renal (que se definió como enfermedad renal en etapa terminal, o como una disminución de la eGFR de al menos el 50% o una disminución de más de 30 ml por minuto por 1,73 m 2 desde la aleatorización hasta menos de 60 ml por minuto por 1,73 m2). Adjudicación de estos resultados se llevó a cabo de una manera ciega por un comité puntos de gama clínica según criterios predefinidos. Análisis estadístico Se estimó que la tasa anual del punto final primario sería de 14,5% y la tasa de muerte por causas cardiovasculares sería 7.0% en el grupo de enalapril. Cálculo del tamaño de la muestra se basó en la mortalidad por causas cardiovasculares. Estimamos que tendríamos que seguir a aproximadamente 8000 pacientes durante 34 meses, con 1229 muertes por causas cardiovasculares, para proporcionar el estudio con una potencia de 80% para detectar una reducción relativa del 15% en el riesgo de muerte por causas cardiovasculares en el grupo LCZ696, a un nivel alfa de dos caras general de 0,05. Sobre la base de estos cálculos, se estima que el criterio de valoración principal ocurriría en 2410 pacientes, lo que proporcionaría una potencia de 97% para detectar una reducción del 15% en el riesgo de este resultado. El comité de datos y de control de seguridad especifica que tres análisis interino de eficacia, deben llevarse a cabo después de la acumulación de un tercio, la mitad y dos tercios de los eventos, y la guía de parada estadística para un beneficio convincente requiere un valor nominal P unilateral de menos de 0,0001 en el primer análisis y menos de 0,001 en el segundo y tercer análisis en favor de LCZ696 tanto para la muerte por causas cardiovasculares y el punto final primario. El 28 de marzo de 2014, en el tercer análisis intermedio (después de la inscripción se había completado), el comité informó a los dos investigadores coprincipal que el límite de parada especificado de antemano para un beneficio abrumadora había sido cruzada. El comité ejecutivo votó para detener la prueba y seleccionó 31 de marzo de 2014, como la fecha de corte para todos los análisis de eficacia; el promotor aceptó esta decisión. Se incluyeron los datos de todos los pacientes que se habían sometido a una asignación al azar válida en los análisis de los resultados primarios y secundarios, de acuerdo con el principio de intención de tratar. Un procedimiento de rechazo secuencial se utilizó para el análisis de los puntos finales de eficacia secundaria, con los dos primeros puntos finales secundarios en el más alto nivel de la secuencia de prueba. (Para más detalles, ver el plan de análisis estadístico en el anexo complementario). Los datos de tiempo hasta el evento fueron evaluados con el uso de las estimaciones de Kaplan-Meier y modelos de riesgos proporcionales de Cox, con el tratamiento y la región como factores de efectos fijos; las proporciones de riesgo, los intervalos de confianza del 95%, y los valores de p de dos caras se calcularon con el uso de los modelos de Cox. Se evaluó la consistencia del efecto del tratamiento entre los 18 subgrupos pre-especificados y utilizó una de medidas repetidas modelo de covarianza para evaluar la puntuación KCCQ, con los valores basales, grupo de estudio, región, visita de estudio, y la interacción entre la visita de estudio y grupo de estudio como covariables; una puntuación de cero se utiliza para los pacientes que habían muerto. Se utilizó la prueba exacta de Fisher para comparar las tasas de eventos adversos. Los datos sobre la hipotensión sintomática, el empeoramiento de la función renal, hiperpotasemia, tos y angioedema se recogieron de forma prospectiva como eventos de interés. resultados Los pacientes del estudio A partir del 8 de diciembre de 2009 hasta el 23 de noviembre de 2012, un total de 10.521 pacientes en 1043 centros en 47 países entró en el período de adaptación. De estos pacientes, 2.079 no cumplían los criterios para la asignación al azar, y 43 pacientes fueron sometidos a aleatorización errónea o se inscribieron en los sitios que fueron cerradas debido a violaciónes de Buena Práctica Clínica graves; estos pacientes fueron omitidos de forma prospectiva de todos los análisis antes del final de la prueba. Por consiguiente, 4187 pacientes fueron asignados al azar para recibir LCZ696 y 4212 para recibir enalapril para el análisis por intención de tratar (Figura 1 Figura 1 Criterios de Selección de gestión en los períodos, y la aleatorización.). Los grupos se equilibraron con respecto a las características iniciales. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo tratamiento farmacológico recomendado para la insuficiencia cardíaca crónica (Tabla 1 Tabla 1. Características de los pacientes al inicio del estudio.). Estudio-Administración de Drogas y Seguimiento A excepción de las interrupciones debidas a la muerte, el fármaco del estudio se suspendió en 746 pacientes (17,8%) que recibieron LCZ696 y 833 pacientes (19,8%) que recibieron enalapril (P = 0,02). En la última evaluación, entre los pacientes que toman la medicación del estudio, la media (± DE) en los grupos de dosis LCZ696 y enalapril fueron 375 ± 71 mg y 18,9 ± 3,4 mg, respectivamente. Once pacientes del grupo de LCZ696 y 9 pacientes en el grupo de enalapril se perdieron durante el seguimiento, y sus datos fueron censurados en el último contacto. La duración media de seguimiento fue de 27 meses, sin diferencia significativa entre los grupos. Resultados del estudio La muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardiaca (el punto final primario) se produjo en 914 pacientes (21,8%) en el grupo LCZ696 y 1117 pacientes (26,5%) en el grupo de enalapril (razón de riesgo en el grupo LCZ696, 0,80; 95% intervalo de confianza [IC]: 0,73 a 0,87; P. & lt; 0,001 [exacta P = 4,0 × 10 -7]) (Figura 2 Figura 2 Curvas de Kaplan-Meier para la clave estudio de resultados, según el grupo de estudio y en la Tabla 2 Tabla 2 primaria y Medidas de resultado secundarias.). La diferencia a favor de LCZ696 fue visto al principio del ensayo y en cada análisis interino. Un total de 558 muertes (13,3%) en el grupo LCZ696 y 693 (16,5%) en el grupo de enalapril se debieron a causas cardiovasculares (hazard ratio, 0,80; IC del 95%, 0,71 a 0,89; P & lt; 0,001) (Figura 2B y Tabla 2 ). De los pacientes que recibieron LCZ696, 537 (12,8%) fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca, en comparación con los 658 pacientes (15,6%) que recibieron enalapril (razón de riesgo, 0,79; IC del 95%, 0,71 a 0,89; p & lt; 0,001) (Figura 2C y Tabla 2 ). Durante la duración del ensayo, el número de pacientes que tendrían que haber sido tratados para prevenir un evento primario y una muerte por causas cardiovasculares fueron 21 y 32, respectivamente. Un total de 711 pacientes (17,0%) en el grupo LCZ696 y 835 pacientes (19,8%) en el grupo de enalapril murió (razón de riesgo de muerte por cualquier causa, 0,84; IC del 95%, 0,76 a la 0,93; P & lt; 0,001) (Figura 2D y en la Tabla 2). El efecto de LCZ696 fue consistente en todos los subgrupos pre-especificados. Una interacción nominalmente significativa entre la clase NYHA en la aleatorización y el efecto del tratamiento sobre el punto final primario (P = 0,03, sin ajuste para comparaciones múltiples) no se observó para la interacción entre la clase NYHA y el efecto sobre la muerte por causas cardiovasculares (p = 0,76) (Figura 3 Figura 3 Los análisis de subgrupos especificados.). El cambio medio desde el inicio hasta el mes 8 en la puntuación resumen clínico KCCQ se observó una reducción de 2,99 puntos en el grupo LCZ696 y una reducción de 4,63 puntos en el grupo de enalapril (diferencia entre grupos, 1,64 puntos; IC del 95%, 0,63 a 2.65 ; P = 0,001). Cuando los valores cero no fueron imputados a los pacientes que murieron, la puntuación mejoró en el grupo LCZ696 y disminuyó en el grupo de enalapril, y la diferencia entre los grupos (0,95 puntos; IC 95%: 0,31 a la 1,59) se mantuvo significativa (P = 0,004). fibrilación auricular de nueva aparición se desarrolló en 84 pacientes en el grupo de LCZ696 y 83 pacientes en el grupo de enalapril (P = 0,84) (Tabla 2). Un total de 94 pacientes en el grupo LCZ696 y 108 pacientes en el grupo de enalapril tenía una disminución de protocolo definido en la función renal (P = 0,28) (Tabla 2); 8 pacientes en el grupo LCZ696 y 16 en el grupo de enalapril tuvieron progresión a la insuficiencia renal terminal (P = 0,11). La seguridad Cuatro pacientes (dos en cada grupo) no comenzaron la medicación del estudio y fueron excluidos del análisis de seguridad. Durante el período de adaptación, el 12,0% de los pacientes se retiró debido a un evento adverso (más frecuentemente tos, hiperpotasemia, disfunción renal, o hipotensión), con una mayor tasa de abstinencia después del ajuste por la menor duración del tratamiento en el grupo de enalapril que en el grupo LCZ696. Después de la aleatorización, los pacientes en el grupo LCZ696 eran más propensos que los que están en el grupo de enalapril tener hipotensión sintomática, pero estos eventos rara vez requieren la interrupción del tratamiento (Tabla 3 Tabla 3 Eventos adversos durante el tratamiento al azar.). Por el contrario, la tos, un nivel de creatinina sérica de 2,5 mg por decilitro (221 mmol por litro) o más, y un nivel de potasio en suero de más de 6,0 mmol por litro fueron reportados con menor frecuencia en el grupo de LCZ696 que en el grupo de enalapril (P & lt ; 0,05 para todas las comparaciones) (Tabla 3). En general, un menor número de pacientes en el grupo LCZ696 que en el grupo de enalapril detuvieron su medicación del estudio debido a un evento adverso (10,7% vs. 12,3%, p = 0,03) o debido a insuficiencia renal (0,7% vs. 1,4%, p = 0,002 ). Los acontecimientos adversos graves más frecuentes y los eventos adversos que provocaron la interrupción del fármaco del estudio se resumen en las secciones 6 y 7 en el anexo complementario. En comparación con el valor de la asignación al azar, la presión arterial sistólica media a los 8 meses fue de 3,2 ± 0,4 mm Hg más baja en el grupo LCZ696 que en el grupo de enalapril (P & lt; 0,001) (Sección 8 en el anexo complementario). Sin embargo, cuando la diferencia entre los grupos en la presión arterial se modeló como una covariable dependiente del tiempo, que no era un factor determinante del beneficio incremental del LCZ696. A los 8 meses, no hubo cambios significativos de referencia en el ritmo cardíaco o el nivel de creatinina en suero entre los dos grupos. Angioedema se confirmó por adjudicación ciego en 19 pacientes en el grupo de LCZ696 y en 10 pacientes en el grupo de enalapril (P = 0,13). Ningún paciente tuvo comprometer la vía aérea o de protección mecánica requerida de las vías respiratorias. Discusión En nuestro estudio que incluyó a pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y una fracción de eyección reducida, la inhibición tanto del receptor de la angiotensina II y neprilisina con LCZ696 fue más eficaz en la reducción del riesgo de muerte por causas cardiovasculares o la hospitalización por insuficiencia cardíaca que era ACE inhibición con enalapril . LCZ696 también fue superior al enalapril en la reducción del riesgo de muerte por cualquier causa y la reducción de síntomas y las limitaciones físicas de la insuficiencia cardíaca. La magnitud de estas ventajas de LCZ696 más de inhibición de la ECA fue altamente significativo y clínicamente importante, especialmente ya que el fármaco se comparó con una dosis de enalapril que se ha demostrado reducir la mortalidad en comparación con placebo. El beneficio de 1,2 LCZ696, que era evidente desde el principio en el ensayo, se observó en pacientes que ya estaban recibiendo todos los otros medicamentos que se sabe que mejora la supervivencia en los pacientes con insuficiencia cardíaca (es decir, los betabloqueantes y los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides). La ventaja con respecto a la mortalidad cardiovascular fue consistente en todos los subgrupos pertinentes. Nuestro estudio fue diseñado para proporcionar evidencia para apoyar la sustitución de los inhibidores de la ECA o ARA II con LCZ696 en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica. El ensayo se diseñó para mostrar una ventaja con respecto a la mortalidad cardiovascular por sí sola, que era el principal determinante del tamaño de la muestra y para los cuales se requiere un efecto estadísticamente convincente para detener el ensayo temprano debido a un beneficio. Aunque en la práctica clínica, muchos pacientes con insuficiencia cardíaca reciben dosis bajas (y potencialmente subterapéuticas) de los inhibidores de la ECA y los ARA, 26 que incluía un periodo de rodaje para asegurar que LCZ696 se hubiera comparado con dosis de enalapril que se han demostrado para reducir la mortalidad . La dosis media de enalapril que se utilizó en nuestro estudio (18,9 mg al día) fue mayor que o similar a las dosis utilizadas en los dos ensayos que mostraron un beneficio de supervivencia con enalapril en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada o síntomas graves (16,6 mg y 18,4 mg, respectivamente). 1,2 Los resultados favorables de nuestro estudio contrastan con los resultados decepcionantes en un ensayo a gran escala a principios de la participación de los pacientes con insuficiencia cardíaca, 18, que no mostró diferencias significativas en los resultados clínicos entre enalapril y omapatrilat (un fármaco que inhibe la ECA, neprilisina, y aminopeptidasa P) . Sin embargo, en ese ensayo, omapatrilat se administra una vez al día (para reflejar su uso en pacientes con hipertensión), a pesar de sus ventajas farmacológicas más de enalapril en pacientes con insuficiencia cardíaca no se mantuvieron durante todo el intervalo de dosificación de 24 horas. 18 Esta experiencia nos ha llevado a prescribir LCZ696 dos veces al día en la población estudiada, a pesar de su eficacia una vez al día en pacientes con hipertensión. 21 La superioridad de LCZ696 sobre enalapril no fue acompañada de importantes problemas de seguridad; un menor número de pacientes dejaron la medicación del estudio general o debido a un evento adverso en el grupo LCZ696 que en el grupo de enalapril. Debido a sus mayores efectos vasodilatadores, el tratamiento con LCZ696 se asoció con una mayor tasa de hipotensión sintomática, pero no hubo un aumento en la tasa de interrupción debido a los posibles efectos adversos relacionados con la hipotensión sintomática. Aunque el mayor efecto hipotensor de LCZ696 podría poner en peligro la perfusión renal, clínicamente importantes aumentos en el nivel de creatinina sérica y la interrupción del fármaco del estudio a causa de insuficiencia renal fueron menos frecuentes en el grupo de LCZ696 que en el grupo de enalapril. Estos efectos de la LCZ696 sobre la función renal son consistentes con los efectos observados en los estudios experimentales y 15 con los resultados en los ensayos anteriores de omapatrilat. 18,22 El principal problema de seguridad con omapatrilat - angioedema en peligro la vida - estaba relacionado con su inhibición de tres enzimas responsables de la degradación de la bradicinina. 27 LCZ696, que no inhibe la ECA o aminopeptidasa P, 19,20 no se asoció con un mayor riesgo de angioedema grave en nuestro estudio. Aunque se reclutaron pacientes con al menos medianamente aumento de los niveles de péptidos natriuréticos con el fin de lograr nuestra tasa de eventos proyectada, las características de nuestros pacientes con insuficiencia cardiaca fueron similares a los de las poblaciones de estudio en otros ensayos pertinentes y los pacientes en la comunidad. 24,26,28 Durante la inscripción, se evaluaron pacientes que ya estaban tomando diversas dosis de los inhibidores de la ECA o ARA II y requiere que sean capaces de tomar el equivalente a una dosis relativamente baja de enalapril (10 mg al día) sin efectos secundarios inaceptables. Las dosis de los fármacos del estudio se incrementó a niveles objetivo durante la fase de ejecución en el, sobre todo para garantizar que los pacientes en el grupo de enalapril recibieron dosis que han demostrado reducir la mortalidad. 2 Sólo el 12% de los pacientes no completaron el período de adaptación debido a los eventos adversos y las tasas de eventos adversos fueron más altos para los pacientes que recibieron enalapril que para los que recibieron LCZ696. Por lo tanto, nuestros resultados son aplicables a un amplio espectro de pacientes con insuficiencia cardíaca, incluyendo aquellos que actualmente está tomando un inhibidor de la ECA o ARA II o que es probable que sean capaces de tomar un agente tal sin tener efectos secundarios inaceptables. En conclusión, la inhibición del receptor de la angiotensina-neprilisina con LCZ696 fue superior a la inhibición de la ECA en monoterapia para reducir los riesgos de muerte y de hospitalización por insuficiencia cardiaca. La magnitud del efecto beneficioso de LCZ696, en comparación con enalapril, en la mortalidad cardiovascular era al menos tan grande como el de tratamiento a largo plazo con enalapril, en comparación con placebo. 2 Este hallazgo robusto proporciona una fuerte evidencia de que combina la inhibición del receptor de la angiotensina y neprilisina es superior a la inhibición del sistema renina-angiotensina sola en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Con el apoyo de Novartis. formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM. org. Drs. McMurray y Packer contribuyeron igualmente a este artículo. Este artículo fue publicado el 30 de agosto de 2014, y actualizado el 11 de septiembre de 2014, en NEJM. org. Agradecemos a Nicola Greenlaw del Centro Robertson de Bioestadística de la Universidad de Glasgow, para los análisis estadísticos. fuente de información A partir de la British Heart Foundation (BHF) Centro de Investigación Cardiovascular de la Universidad de Glasgow, Glasgow, Reino Unido (J. J.V. M.); el Departamento de Ciencias Clínicas de la Universidad de Texas Southwestern Medical Center, Dallas (M. P.); la División de Medicina Cardiovascular, Hospital Brigham y de Mujeres de Boston (A. S.D. S. D.S.); Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ (J. G. M. P.L. A. R.R. V. C.S.); Institut de Cardiologie de Montreal, Universidad de Montreal, Montreal (J. L.R.); el Departamento de Biología Molecular y Medicina Clínica, Universidad de Gotemburgo, Gotemburgo, Suecia (K. S.); National Heart and Lung Institute, el Imperial College de Londres, Londres (K. S.); y la Universidad de Medicina de Carolina del Sur y Ralph H. Johnson Veterans Affairs Medical Center, Charleston (M. R.Z.). solicitudes de reimpresión al Dr. Packer en el Departamento de Ciencias Clínicas de la Universidad de Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Blvd. Dallas, TX 75390, o al milton. packer@utsouthwestern. edu; o al Dr. McMurray en el Centro de Investigación Cardiovascular BHF, Universidad Pl. Universidad de Glasgow, Glasgow, Escocia G12 8QQ, Reino Unido, o al john. mcmurray@glasgow. ac. uk. Una lista completa de los investigadores en la comparación prospectiva de ARNI [receptor de angiotensina-neprilisina Inhibidor] con IECA [conversora de la angiotensina-inhibidores de la enzima] para determinar el impacto sobre la mortalidad global y la morbilidad en la Prueba de Insuficiencia Cardiaca (PARADIGMA-HF) está previsto en el anexo complementario. disponibles en NEJM. org. referencias El Trial Study Group consenso. Efectos de enalapril sobre la mortalidad en la insuficiencia cardíaca congestiva grave: resultados de la Cooperativa del Norte Escandinavo Enalapril Survival Study (consenso). N Engl J Med 1987; 316: 1429-35 Texto libre completa | Web of Science | Medline Los investigadores SOLVD. Efecto de enalapril en la supervivencia en pacientes con reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca congestiva. N Engl J Med 1991; 325: 293-302 Libre Texto completo | Web of Science | Medline Jb Joven. Dunlap ME. Pfeffer MA. et al. reducción de la mortalidad y morbilidad con candesartán en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y disfunción sistólica ventricular izquierda: resultados de los ensayos de la fracción de eyección ventricular CHARM bajo izquierda. Circulation 2004; 110: 2618-2626 CrossRef | Web of Science | Medline Cohn JN. Tognoni G. Un ensayo del valsartán bloqueador del receptor de angiotensina en la insuficiencia cardíaca crónica al azar. N Engl J Med 2001; 345: 1667-75 Texto libre completa | Web of Science | Medline Packer M. Coats AJ. Fowler MB. et al. Efecto del carvedilol en la supervivencia en la insuficiencia cardíaca crónica severa. N Engl J Med 2001; 344: 1651-58 Texto libre completa | Web of Science | Medline MERIT-HF Study Group. Efecto de metoprolol CR / XL en la insuficiencia cardíaca crónica: El metoprolol CR / XL ensayo de intervención aleatorizado en la Insuficiencia Cardiaca Congestiva (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-2007 CrossRef | Web of Science | Medline Cibis-II Los investigadores y los Comités. La Insuficiencia Cardiaca Bisoprolol Study II (CIBIS-II): un ensayo aleatorio. Lancet 1999; 353: 9-13 CrossRef | Web of Science | Medline Pitt B. F. Zannad Remme WJ. et al. El efecto de la espironolactona sobre la morbilidad y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca grave. N Engl J Med 1999; 341: 709-717 Libre Texto completo | Web of Science | Medline JJ Zannad F. McMurray. Krum H. et al. La eplerenona en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica y síntomas leves. N Engl J Med 2011; 364: 11-21 Texto libre completa | Web of Science | Medline Cruden NL. Fox KA. Ludlam CA. Johnston NR. Newby DE. la inhibición de la endopeptidasa neutral aumenta las acciones vasculares de la bradiquinina en pacientes tratados con inhibición de la enzima convertidora de angiotensina. Hipertensión 2004; 44: 913-918 CrossRef | Web of Science | Medline Rademaker MT. Charles CJ. Espiner EA. Nicholls MG. Richards AM. Kosoglou T. inhibición de la endopeptidasa neutra: péptido natriurético atrial y cerebral aumentada, las respuestas hemodinámicas y natriuréticos en la insuficiencia cardíaca ovina. Clin Sci (Lond) 1996; 91: 283-291 CrossRef | Web of Science | Medline Wilkinson IB. McEniery CM. Bongaerts KH. MacCallum H. Webb DJ. Cockcroft JR. Adrenomedulina (ADM) en el lecho vascular del antebrazo humano: efecto de la inhibición de la endopeptidasa neutra y la comparación con proadrenomedulina NH2-terminal 20 péptido (PAMP). Br J Clin Pharmacol 2001; 52: 159-164 CrossRef | Web of Science | Medline Maric C. Zheng W. Walther T. Las interacciones entre la angiotensina II y el péptido natriurético auricular en las células intersticiales renomedullary: el papel de la endopeptidasa neutra. Nefrona Physiol 2006; 103: 149-156 CrossRef | Web de la Ciencia fisiología Kuhn M. Molecular de la señalización de péptido natriurético. Básica Res Cardiol 2004; 99: 76-82 CrossRef | Web of Science | Medline Rademaker MT. Charles CJ. Espiner EA. Nicholls MG. Richards AM. Kosoglou T. Combinado endopeptidasa neutra y de conversión de angiotensina inhibición de la enzima en la insuficiencia cardíaca: papel de los péptidos natriuréticos y angiotensina II. J Cardiovascular Pharmacol 1998; 31: 116-125 CrossRef | Web of Science | Medline Trippodo Carolina del Norte. Fox M. Monticello TM. Panchal antes de Cristo. Asaad MM. la inhibición vasopeptidasas con omapatrilat mejora la geometría cardiaca y la supervivencia en los hámsters miocardiopáticos hace más de inhibición de la ECA con captopril. J Cardiovascular Pharmacol 1999; 34: 782-790 CrossRef | Web of Science | Medline Kostis JB. Packer M. Negro HR. Schmieder R. Henry D. Levy E. Omapatrilat y enalapril en pacientes con hipertensión: el tratamiento cardiovascular Omapatrilat vs Enalapril ensayo (octava). Am J Hypertens 2004; 17: 103-111 CrossRef | Web of Science | Medline Packer M. Califf RM. Konstam MA. et al. La comparación de omapatrilat y enalapril en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica: la Omapatrilat Versus Enalapril ensayo aleatorizado de utilidad en la reducción de eventos (Overture). Circulation 2002; 106: 920-926 CrossRef | Web of Science | et al. et al. et al. et al. Farmacología & amp; CrossRef CrossRef CrossRef Básico & amp; CrossRef CrossRef -. Cuanto mayor sea, mejor. Farmacología & amp; CrossRef CrossRef CrossRef
No comments:
Post a Comment